Інтерес до акторства вперше з’явився у Мег в коледжі, коли вона зіграла п’яну княгиню у виставі «Ви не заберете це з собою». Закінчивши школу, Раян і вступила на відділення журналістики в нью-йоркському університеті. Для того, щоб платити за навчання, вона вирішила звернутись до акторської професії. Не без допомоги матері Раян отримала картку Гільдії акторів США, що дозволило їй грати невеликі ролі в телесеріалах та рекламних роликах. Першою роботою акторки в кіно була роль у «Багатих і знаменитих» (1981) з Кендіс Берген, але помітили її тільки після хіта «Ас» (1986) Тоні Скотта, головну роль в якому виконав Том Круз.

Відразу ж після цього Мег зіграла у фантастичній комедії Джо Данте «Внутрішній космос» (1987), на зйомках якої познайомилась зі своїм майбутнім чоловіком Деннісом Квейдом. Раян стала зіркою у 1989 р., знявшись у романтичній комедії Роба Райнера «Коли Гаррі зустрів Саллі». Ця картина визначила її амплуа на наступне десятиріччя - всеамериканська романтична блондинка, ідеальна героїня мелодрам і ліричних комедій. Саме такий образ акторка створила у стрічці «Несплячі в Сіетлі» (1993) Нори Ефрон, яка відразу ж після прем’єри побила касовий рекорд у своєму жанрі, а також у «Французькому поцілунку» (1995) з Кевіном Клайном, «Місті янголів» (1998) з Ніколасом Кейджем, «Вам повідомлення» (1998) з Томом Хенксом тощо.

Час від часу Мег намагалась зламати стереотипи, що почали утворюватись навколо неї. Вона зіграла дружину Джима Моррісона в «Дорз» (1990) Олівера Стоуна, алкоголічку в мелодрамі «Коли чоловік кохає жінку» (1994) Луїса Мандокі, виконала незвичні для себе ролі в стрічках «Королівська милість» (1995) і «Мужність в бою» (1996). Після трилера «Доказ життя» і чергової комедії «Кейт та Лео» Раян зробила ще одну спробу змінити амплуа: вона знялась у сповненому відвертих сцен еротичному трилері «На перехресті» (2003) і виконала роль а-ля Ерін Брокович у драмі «Всупереч долі» (2004). Зараз актрису можна побачити у стрічці Джонатана Кесдана “У країні жінок”.